近年人工智能的應用已經逐漸走進大眾的視野，而在科研領域，基于機器學習的人工智能系統(tǒng)也早已被世界知名的科研機構用于協(xié)助科學家完成一項又一項艱深的研究，科研模式的變革早已啟動。

AI + 自動化技術，深受世界知名科研公司青睞

隨機森林算法 – 普林斯頓大學 x 默克

早在 2018 年，普林斯頓大學的 Abigail Doyle 教授就與美國默克 (Merck) 的 Spencer Dreher 博士等合作，以機器學習算法 —— 隨機森林算法 (Random Forest Algorithm)，加上通過高通量實驗獲得的過千項數據進行訓練，準確預測了多維變量的 Buchwald-Hartwig 偶聯(lián)反應產率。Buchwald-Hartwig 反應在藥物合成中具有廣泛的價值，然而，將這一反應應用于復雜的藥物大分子仍然具有挑戰(zhàn)性，關鍵在于當中的五元雜環(huán)化合物，如異惡唑這些雜環(huán)具有類似藥物的特性，但合成并不容易，因此研究團隊此次對 Buchwald-Hartwig 偶聯(lián)反應的研究別具意義。

由于反應物的稀缺，以及化學結構和反應的多維性，過往很難產生足夠的數據或從數據庫中獲得足夠完整和一致的數據來進行人工智能的算法訓練。隨著研究維度的加深，要取得有意義的數據便愈加艱難，而在本次的研究當中，十分關鍵的是研究人員利用了默克公司較早前建立的高通量反應篩選平臺，該高通量實驗平臺可以在一天內進行超過 1500 個反應，每個反應只需用 0.02 毫克的材料，為研究提供了大量完整及準確的數據基礎。

Mobile Robotic Chemist – 利物浦大學

除了普林斯頓大學與默克公司合作的研究外，在 2020 年登上 《Nature》 封面的利物浦大學自主研發(fā)的 AI 化學家 (Mobile Robotic Chemist)，利用實驗室自動化和人工智能的系統(tǒng)，8 天完成 688 次實驗，一周時間研究了 1000 種催化配方，并發(fā)現(xiàn)了一種新的催化劑。

自動化合成平臺 – 麻省理工學院

無獨有偶，登上 《Science》 的美國麻省理工學院 (MIT) 研究人員也開發(fā)了一種結合 AI 設計合成路線和機器人執(zhí)行的自動化合成平臺。

實驗中，利用數據庫中的反應訓練了人工智能算法，為指定分子提出合成路線，包括反應條件，并根據步驟數量和預測產量來評估哪條路徑是最佳。

同時，MIT 研究人員在新開發(fā)的系統(tǒng)上結合了三個主要步驟：首先，由人工智能指導的軟件提出了合成分子的途徑，然后專家化學家審查這條路線并將其細化為化學 “配方”，最后將配方發(fā)送到機器人平臺，自動組裝硬件并執(zhí)行反應構建分子。

此外，該系統(tǒng)擁有一個靈活的機器人手臂，能夠執(zhí)行所有合成操作流程，實現(xiàn)自動化合成，并成功用于 15 個化學小分子藥物的合成路線設計和自動化合成。

RoboRXN – IBM

IBM 研究中心也與實驗室自動化的專業(yè)品牌 Chemspeed 合作，建立了以 AI 驅動的 RoboRXN 化學實驗室。這一實驗室融合了云技術、AI 和自動化高通量實驗工作站，改變了化學家的工作方式，極大地加速了研發(fā)效率。

以上的研究都說明了人工智能技術在科學研究領域的巨大潛力，但是縱觀所有的人工智能在化學研究上的應用案例，無一例外的都離不開自動化實驗技術。作為 “硬件設施”，自動化技術執(zhí)行 AI  (“軟件”) 提供的最優(yōu)化實驗方案，并提供大量的完整且準確的數據。作為 “軟件設施”，人工智能系統(tǒng)可以利用這些數據進行訓練及演算，快速預測研究結果，并完成實驗的迭代并優(yōu)化過程，幫助科學家快速找到有價值的研究方向，減少大量的實驗時間和研究成本。科研的變革已然啟動，未來，人工智能的技術必然將更廣泛應用在科學研究領域，推動科學的進步。

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_{參考資料:}

_{Ahneman DT, Estrada JG, Lin S, Dreher SD, Doyle AG. Predicting reaction performance in C-N cross-coupling using machine learning. Science. 2018 Apr 13;360(6385):186-190.}

_{Buitrago Santanilla A, Regalado EL, Pereira T, Shevlin M, Bateman K, Campeau LC, Schneeweis J, Berritt S, Shi ZC, Nantermet P, Liu Y, Helmy R, Welch CJ, Vachal P, Davies IW, Cernak T, Dreher SD. Organic chemistry. Nanomole-scale high-throughput chemistry for the synthesis of complex molecules. Science. 2015 Jan 2;347(6217):49-53.}

_{http://www.vastprotech.com/news_detail/id/142.html}

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已然啟動的科研變革 – 人工智能 + 高通量實驗最先出現(xiàn)在實驗室自動化應用一致性評價丨香港力揚企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠家。

原料藥在醫(yī)藥產業(yè)中各個環(huán)節(jié)中都十分關鍵，尤其在項目進入臨床階段后，對原料藥的需求更大。原料藥的生產過程十分復雜，而且容易受環(huán)境參數如: 溫度、濕度、壓力等等的影響，有些原材料更有一定危險性，因此在進行原料藥的擴大工藝時，除了要考慮其質量、經濟效益外，更要考慮其安全性。通過反應篩選進行原料藥的工藝開發(fā)，可以尋找最佳的反應條件、最佳的催化體系，實現(xiàn)反應選擇性的優(yōu)化，并獲得盡可能低的雜質含量目標產物。

原料藥
工藝開發(fā) 

為了應對以上的挑戰(zhàn)，Procos S.p.A 公司去年年初就正式宣布應用 Chemspeed 自動研發(fā)系統(tǒng)，作為研發(fā)團隊使用的工具，以優(yōu)化支持 NDA (New Drug Application – 新藥申請) 項目的工作速度。

Procos S.p.A 公司是一家合同開發(fā)機構 (CDMO)，從事活性藥物成分 (API)、高級中間體和相關服務的開發(fā)、放大和生產。

Procos S.p.A? 公司透露

“借助 Chemspeed 這項先進的技術，將進一步提高 API 開發(fā)和提交給相關監(jiān)管機構 (如 FDA) 的時間。此外，它還將加快新藥申請的時間表、增加試驗的數量，以及報告遵循行業(yè)指南的數據，包括 21 CFR 第 11 部分。”

Chemspeed 為 Procos S.p.A 公司定制的自動化方案 – ?Chemspeed Autoplant Prores 系統(tǒng)。它擁有 12 個獨立的工藝開發(fā)反應釜，每個反應釜有獨立溫控以及攪拌速度等單獨條件的控制，反應釜可以耐 100bar 的壓力，最高使用溫度為 250℃。在如此高水平的自動化技術協(xié)助下，催化系統(tǒng)篩選、溫度、壓力和反應量或優(yōu)化設計的實驗幾天就能完成，亦可進行重復實驗來評估實驗的可變性。

應用與效益

1. 高通量反應篩選

Procos 使用 Chemspeed Autoplant Prores 系統(tǒng)進行了一個高通量反應篩選的 DoE，研究了不同變量對一個對映選擇性 SN2 反應結果的影響，即通過 D-Optimal Design，同時研究三個多層次的定性變量 ＋ 一個定量變量，從而在 250 多個可能組合中選擇了 40 個實驗 (+8 個重復) 進行實驗。

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篩選結果

對映體過量最有影響的因素為: 化合物 A、4 號堿、2 號溶劑、較低的反應溫度值。

2. 對映選擇性氫化反應

Procos 公司進行了另一個對映選擇性氫化反應的研究，通過面中心復合設計 (Face Centered Central Composite Design) 在 3 級 4 個變量 ＋ 3 個中心點規(guī)劃一組 27 個反應，對對映體過量成功進行了優(yōu)化。

以上 Procos 的實驗過程都在 Chemspeed 自動化研發(fā)平臺上進行，所有的實驗數據都被完整記錄，包括：溫度、壓力、配料率、攪拌時間、轉速等等，可用于進一步的評估及溯源。

與傳統(tǒng)的實驗方法相比，應用自動化研發(fā)系統(tǒng)使研究人員能夠在更短時間內完成化學工藝的研究，完成工藝優(yōu)化，大大提升其產出率。同時，全流程的自動化亦很大程度上降低了處理化學成份時對科研人員的危害。

參考資料：

1. PROCOS S.p.A, Feb 1 2022, PROCOS SPA Announces the Launch of CHEMSPEED Automation Technology (Press Release),?www.procos.it.

2.?Mr. Simone Manzini,?Mr. Paolo Paissoni (2022),?A modern tool to accelerate Process Development to match the customer’s timeline, PROCOS R&D Lab Automation, www.procos.it.

拆解 Procos 加速 API 工藝開發(fā)的秘笈最先出現(xiàn)在實驗室自動化應用一致性評價丨香港力揚企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠家。

在化學研究當中，研究人員能完成的實驗愈多，愈能增加發(fā)現(xiàn)新型反應的機會。高通量反應篩選可以對大量的反應條件進行快速的研究，從眾多的反應條件中篩選出最優(yōu)的組合，而且通過將反應規(guī)模最小化，以減少高價值中間體的消耗，是合成方法開發(fā)很重要的部分。

然而，當反應規(guī)模小至納摩爾級別時，如何有效地準確分配各種毫克級或亞毫克級的固體化學試劑就成為關鍵。由于缺乏合適的技術來有效處理反應小型化，高通量反應篩選的研究一直受到阻礙。

針對這個難題，制藥企業(yè)艾伯維 (AbbVie) 公司及其高通量化學組研究團隊，較早前在 Angew. Chem. Int. Ed. 發(fā)表了一篇文章，創(chuàng)造性地發(fā)明了?ChemBeads (化學玻璃珠) 技術，解決在微量反應規(guī)模下的高通量反應條件篩選問題。再配合自動化的研發(fā)平臺，加速完成高通量反應條件篩選，這種推陳出新的想法解決了微量固體試劑加樣的問題，同時亦大大提升實驗的成功率，研究人員可以更高效地篩選最優(yōu)的反應條件。

ChemBeads (化學玻璃珠) 技術的誕生

在藥物開發(fā)的過程中，AbbVie 研究團隊要從數千個合成的化學分子中篩選出合適的候選分子再進行研究，更要面對在亞毫克規(guī)模下準備數百個固體樣品，因此必須從這些瓶頸中找出新突破，以克服微量固體化學試劑精確稱量及分配的問題。

研究人員借鑒了制藥行業(yè)常用的干粉涂層技術，將小的粒子與較大的主粒子 (10 – 100 倍) 混合，并施加機械外力強化混合效果，最終使小粒子通過分子間作用力粘附在大主粒子表面。

在評估了幾種材料后，研究人員最后因玻璃珠具有好的流動性、化學惰性，以及規(guī)則圓形的光滑表面等優(yōu)點，有利試劑分布均勻，所以選用了玻璃珠作為載體，負載不同的固體試劑。

研究人員更通過超聲處理將玻璃珠與固體試劑混合，這些攜帶試劑的玻璃珠 (ChemBeads) 直徑約 250 微米，化學試劑僅占其質量的 1% – 20%，通過玻璃珠放大試劑的體積，利于日常稱量操作，重量能較準確地控制，可用于分配極微量的試劑，誤差可以控制在 ±10% 以內，足夠應付篩選反應實驗。同時，測試證明玻璃珠可負載超過 300 種不同固體試劑，當中包括對空氣或水分敏感的化學試劑。在穩(wěn)定性方面，更可保持穩(wěn)定 18 個月以上。?

配合自動化分配技術
2 - 3 天即有篩選結果

據 AbbVie 研發(fā)團隊成員之一 Noah P. Tu 先生表示:

” 到現(xiàn)在為止，我們已經用這種干粉涂層技術制造了 450 多種不同的化學玻璃珠樣品，所有玻璃珠樣品都具有非常好的固體特性，并且可以使用像 Chemspeed 這樣的固體分配機器人以高精度進行分配。通過使用化學玻璃珠技術，全自動機器人可以自動化制備篩選多孔板，而且是以亞毫克級別分配不同的化學試劑，在無人值守的情況下，機器人可以在數小時內完成試驗任務，甚至在 2 ?– 3 天內，我們便可以將篩選結果反饋給我們的同事。傳統(tǒng)篩選過程通常需要數周時間，與之相比，這是非常高效的。”

在 AbbVie 這個案例中，研究團隊亦將 ChemBeads 應用于高通量偶聯(lián)篩選反應中，以化學玻璃珠作為載體，配合自動化研發(fā)平臺 – Chemspeed SWAVE 及 Chemspeed ISYNTH，并利用自動化固體稱重分配工具 SDU / GDU-Pfd，精準的將目標量的 ChemBeads 轉移到目標反應小瓶中，以制備篩選反應套件。在無人值守的條件下， Chemspeed 自動化研發(fā)平臺在 1 小時內即完成了 Suzuki-Miyaura 和 C-N 偶聯(lián)兩個篩選反應套件，其中 Suzuki-Miyaura 包含 55 個篩選條件，68 個C-N 偶聯(lián)篩選條件。后續(xù)實驗結果表明，使用和 ChemBeads 技術制備的篩選反應套件，找到高度可行的反應條件的成功率為 85%。

參考資料：

1. Noah P. Tu, Amanda W. Dombrowski, Gashaw M. Goshu, Anil Vasudevan, Stevan W. Djuric, and Ying Wang, High‐Throughput Reaction Screening with Nanomoles of Solid Reagents Coated on Glass Bead, oah P. Tu, Amanda W. Dombrowski, Gashaw M. Goshu, Anil Vasudevan, Stevan W. Djuric, and Ying WangAngew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 7987-7991, DOI: 10.1002/anie.201900536.

http://dx.doi.org/10.1002/anie.201900536

2. M. Cynthia Martin, Gashaw M. Goshu, Jeffery R. Hartnell, Collin D. Morris, Ying Wang and Noah, Versatile Methods to Dispense Sub-Milligram Quantities of Solids using Chemical Coated Beads for High-Throughput Experimentation, P. Tu, Organic. Process Research &.Development 2019, 23, 9, 1900–1907.

微小的玻璃珠竟在化學合成有如此威力!最先出現(xiàn)在實驗室自動化應用一致性評價丨香港力揚企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠家。

_{以下為官方報道內容，力揚獲授權轉載}

每年開發(fā)測試 80,000 個樣品

全球領先的特種化學品制造商之一畢克化學憑借其全球范圍內的數字化實驗室，正在進入應用技術的新紀元，同時為客戶量身定制助劑解決方案系列，打造全新局面。

“畢克化學的全自動高通量篩選?(HTS – High Throughput System)?系統(tǒng)以令人印象深刻的速度和效率執(zhí)行系列測試，以高通量模式運行，在?24 小時內連續(xù)生產和測試?220?個樣品，這相當于每年生成和測試多達?80,000?個樣品。”

_{— Franco畢克化學 首席技術官 J?rg Hinnerwisch 博士}

數字化全流程，產能翻倍

全程數字化的流程，使系列測試所需的時間從以前的幾個月縮短到幾天。由此所節(jié)省的時間不僅為創(chuàng)建新的差異化客戶解決方案提供了更大的空間，還使畢克化學在應用技術方面的產能翻倍。

“Flexshuttle?平臺運作起來就像一個巨大的篩選器。有了它，我們就能非常精確地確定在大量的測試產品中，哪兩種或三種樣品對客戶來說最有用和最有利?！?/strong>

— _{畢克化學 HTS 主管 Manfred Knospe?}

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32 個模塊 – 27 個功能

這個超現(xiàn)代的設施很復雜，它包括 32 個模塊和 27 種不同的功能，用于檢測和測試應用于涂料、塑料和膠粘劑的畢克助劑。這些模塊通過軌道系統(tǒng)相互連接，利用傳送裝置單獨將樣品從一個模塊移動到另一個模塊，有效控制檢測時間和質量，加快產品上市時間，提升投資回報速度。

此獨一無二的 HTS 設施還提供更多功能，包括對液體樣品進行 pH 值、泡沫或粒徑分布的檢測。另外，該平臺還集成了兩臺流變測量儀來評估流動性能。

由于用途不同，樣品采用刮涂或噴涂的方式，并通過紫外線照射，或通過烘箱或風干進行固化。最后，再對它們進行全自動的性能測試包括：光澤度、流動性或顏色。

通過在未來進行這項投資，一方面，我們再次為我們高素質的研究人員創(chuàng)造更多的創(chuàng)造力空間，他們致力于未來的增材解決方案。另一方面，我們 HTS 設施的巨大速度使我們能夠大大縮短客戶的上市時間，從而為他們確保重要的競爭優(yōu)勢。

– _{畢克化學 事業(yè)部總裁 Tammo Boinowitz 博士}

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關于  Flexshuttle 全自動工作站 

Flexshuttle 是?Chemspeed?為畢克化學助劑開發(fā)量身定制的高通量解決方案。

配備世界首創(chuàng)頂置式稱重分配單元、精密反應器、60 多種模塊化自動化工具，從試劑分配 – 樣品制備 – 合成 – 工藝開發(fā) – 配方 – 應用 – 測試，Chemspeed可為產品開發(fā)周期的每一步定制高通量全自動解決方案。

不僅適用化學助劑高通量測試與生產，Chemspeed Flexshuttle 還可用于醫(yī)藥、石油化工、精細化工、材料科學、個人和家庭護理品、及營養(yǎng)品的研發(fā)，大大提高工作效率，顯著縮短產品上市時間，降低成本。

全效能的軟件管理，不單可以加強高通量篩選的研發(fā)能力，收集完整精準的數據，更為智能化實驗管理開啟了新篇章。

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