文章摘要：

流通池法是進(jìn)行緩控釋制劑、難溶性藥物和諸多特殊劑型（如混懸劑、軟膠囊、植入物、微球和脂質(zhì)體）溶出度測試的優(yōu)選裝置。盡管多年以前藥典收載了流池法設(shè)備，但沒有官方的性能驗(yàn)證測試（PVT）方法。在這項(xiàng)研究中，水楊酸片被用于開發(fā)流池法的 PVT 方法。與轉(zhuǎn)籃法和槳法溶蝕和零級釋放機(jī)制相似，水楊酸片被證明是流池法溶出儀裝置 PVT 的一個(gè)良好的潛在參考標(biāo)準(zhǔn)。

在實(shí)驗(yàn)階段 I 中，采用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)法（DoE）系統(tǒng)研究了四個(gè)參數(shù)對水楊酸溶出度的影響。其中，片劑加載方式是影響溶出度的最重要參數(shù)；流速和流通池內(nèi)徑（ID）也有顯著影響；而溫度對溶出的影響可以忽略不計(jì)。在階段 II 中，兩個(gè)測試實(shí)驗(yàn)室的四個(gè)不同分析員在不同的流通池設(shè)備（即四名合作者）進(jìn)行了重復(fù)性和再現(xiàn)性評估，并確定 PVT 的初步驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。第 II 階段的實(shí)驗(yàn)條件是將片劑放置在片劑支架上，流通池內(nèi)徑為 12 mm 裝載了玻璃珠，流速為 16 mL/min，溫度為 37°C，并在 90 分鐘時(shí)收集樣品。PVT 的再現(xiàn)性通過來自第五個(gè)合作者的數(shù)據(jù)得到證實(shí)。

圖1. 藥片加載方式

圖3. 通過數(shù)學(xué)模型預(yù)測了四個(gè)參數(shù)對水楊酸溶出度的影響。藥片裝載模式的首字母縮寫為 HWB（在裝有玻璃珠的藥片支架上）、HWOB（在沒有玻璃珠的片劑支架上），T（在玻璃珠的頂部）和 E（包埋）

表4. 流池法溶出儀 PVT 初步驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)

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流池法溶出儀性能驗(yàn)證（PVT）最新動(dòng)態(tài)最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化應(yīng)用一致性評價(jià)丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠家。

[網(wǎng)絡(luò)會議邀請] IKTOS x Chemspeed｜如何實(shí)現(xiàn)藥物化學(xué)自動(dòng)化？最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化應(yīng)用一致性評價(jià)丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠家。

不同工藝下的納米混懸劑，受其處方成分差異、API粒徑分布、晶型等影響，溶出行為可能有差異。

因此，溶出實(shí)驗(yàn)也是納米混懸劑研究的重要手段。那么，不同制劑工藝下得到的不同批次納米混懸劑，我們該如何測試它們的溶出行為是否有明顯差異？溶出度測試應(yīng)該如何進(jìn)行？

從混懸劑溶出實(shí)驗(yàn)的角度看，使用槳法，直接將混懸劑投到溶出杯進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)，似乎是可行的方案。的確，槳法也是混懸制劑中比較常用的方法，但當(dāng)中可能存在一些問題，影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果，下面列舉一個(gè)例子：

槳法?– 用移液槍移取一定體積的混懸劑，加入溶出杯中

在槳法的溶出度實(shí)驗(yàn)下，納米混懸劑的樣品釋放速度過快，無法比較不同批次樣品的溶出差異。仔細(xì)思考槳法的溶出實(shí)驗(yàn)過程，我們可以找出當(dāng)中的問題：

• 移液槍移取納米混懸劑，6個(gè)平行樣品，加樣的時(shí)候6杯的加樣有時(shí)間差，樣品的溶出在混懸劑與溶出介質(zhì)接觸時(shí)已經(jīng)開始；

• 納米混懸劑加入到溶出杯時(shí)的高度、位置可能出現(xiàn)差異，影響溶出結(jié)果；

• 小體積的納米混懸劑一下子加入到比較大體積的溶出介質(zhì)中，可能瞬間已完全溶出；

• 納米混懸劑分散在溶出介質(zhì)中，可能在取樣時(shí)，把沒溶出的樣品取走，影響溶出結(jié)果。

流池法?– 混懸劑被載入流通池，以閉環(huán)系統(tǒng)完成實(shí)驗(yàn)

除了槳法，當(dāng)然我們可以考慮使用流池法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。流池法是《中華人民共和國藥典2020版》新增的方法，因其靈活性和適用范圍廣泛，在混懸劑的溶出研究中也適用。而流池法的閉環(huán)系統(tǒng)，尤其適用于緩慢釋放的樣品，讓樣品慢慢溶出。

從流池法的結(jié)果中看出，納米混懸劑緩慢溶出，不同的納米混懸劑溶出有差異。相比于槳法，流池法有以下優(yōu)勢：

• 納米混懸劑被載入流通池中，加樣位置相對固定；

• 納米混懸劑在實(shí)驗(yàn)開始后才與溶出介質(zhì)接觸，才開始溶出的過程；

• 納米混懸劑可以被濾膜阻擋在流通池中，溶出過程在流通池中發(fā)生；

• 流通池池子體積較小，并且在溶出原理上其動(dòng)力更溫和，能得到較緩慢的溶出曲線。

一篇發(fā)布在Molecular Pharmaceutics的文獻(xiàn)[1]，也利用流池法進(jìn)行了納米混懸劑的體外釋放度研究。在溶出過程中，納米混懸劑被裝載在流通池中的，已溶出的API可以透過濾膜流出流通池，而沒有溶出的API則被阻擋在流通池里繼續(xù)溶出。

對流池法方法進(jìn)行優(yōu)化后，可以進(jìn)行不同樣品的溶出實(shí)驗(yàn)，有效對比溶出行為的差異。

從以上可以看到，流池法在混懸劑的溶出度研究中有一定的優(yōu)勢。以流池法進(jìn)行納米混懸劑的溶出度實(shí)驗(yàn)，可以更真實(shí)地反映混懸劑的釋放行為，提高實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性。如果在做混懸劑的溶出實(shí)驗(yàn)上碰到問題了，可以嘗試一下流池法，或許有意外的收獲。

文獻(xiàn)引用：

[1] Rudd ND, Reibarkh M, Fang R, Mittal S, Walsh PL, Brunskill APJ, Forrest WP. Interpreting In Vitro Release Performance from Long-Acting Parenteral Nanosuspensions Using USP-4 Dissolution and Spectroscopic Techniques. Mol Pharm. 2020 May 4;17(5):1734-1747.

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溶出度研究 | 納米混懸液的溶出度測試最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化應(yīng)用一致性評價(jià)丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠家。

CPHI & PMEC China 2023
世界制藥原料中國展

近年來，我國醫(yī)藥源頭創(chuàng)新力量不斷崛起，有力促進(jìn)我國從醫(yī)藥大國走向醫(yī)藥強(qiáng)國?！钡诙粚檬澜缰扑幵现袊埂?暨 “世界制藥機(jī)械、包裝設(shè)備與材料中國展”? (CPHI & PMEC China 2023) 也在疫情過后，終于在 6 月19 – 21 日于上海新國際博覽中心圓滿舉行。

CPHI & PMEC China 2023 舉辦至今已超過廿載，更逐漸發(fā)展成為一個(gè)以專業(yè)化、國際化、高端化為核心競爭力的行業(yè)風(fēng)向標(biāo)，見證了中國在醫(yī)藥改革之路上從滿足國內(nèi)用藥需求到走向海外主流市場的跨越性發(fā)展。憑借在行業(yè)的知名度，眾多先鋒企業(yè)紛紛加入，包括同樣在制藥行業(yè)發(fā)展廿多年的力揚(yáng)企業(yè)，也與一眾行業(yè)大咖共同赴會，交流最新的醫(yī)藥科技發(fā)展方向及技術(shù)，為與會者帶來更全面的藥研及檢測資訊。

是次展會涵蓋了制藥全產(chǎn)業(yè)鏈相關(guān)的 15 大細(xì)分板塊，展品囊括制藥原料、中間體及精細(xì)化工、藥用輔料、制劑、合同定制、生物制藥、天然提取物、制藥機(jī)械、實(shí)驗(yàn)室儀器等領(lǐng)域，吸引了近 3,400 家國內(nèi)外展商以及逾 55,000 人次海內(nèi)外專業(yè)觀眾到現(xiàn)場，熱鬧非常。

為期三天的展會，除了有專業(yè)精彩的展覽之外，同期還舉辦了 80 多場會議論壇活動(dòng)，邀請了國內(nèi)外藥政藥監(jiān)官員、醫(yī)藥行業(yè)專家和企業(yè)家分享制藥全產(chǎn)業(yè)鏈熱點(diǎn)話題。

同時(shí)，力揚(yáng)也把握業(yè)內(nèi)創(chuàng)新制藥趨勢及緊跟國內(nèi)外行業(yè)政策，向現(xiàn)場與會者介紹旗下最新的自動(dòng)化智能藥物研發(fā)及質(zhì)控方案，包括?Chemspeed 全自動(dòng)固體加樣工作站、SOTAX ?藥品物理測試、樣品制備及溶出設(shè)備，還有? Technobis 高通量平行結(jié)晶系統(tǒng)等。借助這些平臺優(yōu)勢，從而打破傳統(tǒng)制藥難關(guān)，釋發(fā)高質(zhì)量發(fā)展新技術(shù)，加速藥研效率，為制藥行業(yè)注入更大發(fā)展動(dòng)力。

集結(jié)行業(yè)力量，共赴中國制藥國際化新征程最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化應(yīng)用一致性評價(jià)丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠家。

緊扣制藥技術(shù)發(fā)展的戰(zhàn)略及規(guī)劃，由百世傳媒舉辦的 “第十四屆化學(xué)制藥國際峰會-亞洲 (CIS-Asia 2023)” 于 5 月 25 – 26 日成功在蘇州召開。

?峰會聚焦新藥設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn)、原料藥、制劑、分析、多肽藥物、高端制劑、復(fù)雜注射劑、吸入劑、仿制藥開發(fā)等 9 大領(lǐng)域 ，邀請了超過 150 位國際國內(nèi)一線大咖分享最新成果和經(jīng)驗(yàn)，吸引了近 2000 位業(yè)內(nèi)同仁，共商發(fā)展大勢與技術(shù)細(xì)節(jié)，共同助力國內(nèi)藥企研發(fā)。

為促進(jìn)新技術(shù)的交流，力揚(yáng)企業(yè)也獲邀出席盛會，并以 《小分子化合物在高通量篩選 / 合成上的策略》 為主題，與行業(yè)大咖分享最新的藥物研發(fā)的自動(dòng)化、高通量解決方案。在報(bào)告中，力揚(yáng)的產(chǎn)品經(jīng)理杜世振博士以 CC / CN 偶聯(lián)反應(yīng)為典型案例，介紹了 Chemspeed 的高通量合成 / 篩選的全自動(dòng)解決方案。

報(bào)告以 Chemspeed 與普林斯頓大學(xué)的 David W. C. MacMillan 教授 (2021 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者) 的成功合作為案例，介紹了 Chemspeed 化學(xué)試劑的全自動(dòng)加樣技術(shù)如何突破高通量合成 / 篩選必然遇到的瓶頸，以及如何進(jìn)行大量化學(xué)試劑的毫克級稱量和分配。

論文中，高通量反應(yīng)的樣品制備過程使用了 Chemspeed 自動(dòng)化的頂置式稱重加樣技術(shù) (GDU)。這項(xiàng)由?Chemspeed 全球首創(chuàng)的專利技術(shù)，以創(chuàng)新的思維實(shí)現(xiàn)邊稱重邊加樣，精確控制物料分配至毫克及亞毫克級別，完成固體、液體及微量分配，解決物料加樣的難題，把實(shí)驗(yàn)室的效能和準(zhǔn)確性提升到極致，克服更復(fù)雜的研發(fā)過程。

隨后，杜博士也分享了 Chemspeed 的第二類核心技術(shù) – 不同應(yīng)用場景的反應(yīng)器技術(shù)，并以先導(dǎo)化合物庫合成 – 催化 CC / CN 交叉偶聯(lián)反應(yīng)為例，介紹了 Chemspeed 的平行反應(yīng)器技術(shù) (ISYNTH) 如何解決該類反應(yīng)常遇到的難題，以及在其他類型的有機(jī)反應(yīng)上的成功應(yīng)用。

報(bào)告同時(shí)分享了 Chemspeed 在世界知名藥企的成功應(yīng)用案例，從樣品前處理、合成、純化、分析，工藝放大等各個(gè)環(huán)節(jié)上相應(yīng)的解決方案，再到智能化合物存儲 (SMOLE)、CER21 框架下的流動(dòng)相自動(dòng)化配置等方案，為不同應(yīng)用場景的用戶提供個(gè)性化的、可落地的實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化解決方案，最終幫助客戶實(shí)現(xiàn) “加速“ 和 ”標(biāo)準(zhǔn)化“ 新藥研發(fā)流程。

會場內(nèi)外均非常熱鬧，力揚(yáng)在場外的展臺亦吸引了多位參會者的駐足交流，共同探討化藥創(chuàng)新藥的研發(fā)技術(shù)和趨勢、改良型新藥領(lǐng)域最新突破，并研究如何在新形勢下突破藥物開發(fā)的瓶頸及競爭壁壘。

隨著近年來藥物制劑的市場發(fā)展異常迅速，自動(dòng)化高通量合成及篩選在藥物研發(fā)更是不可或缺，力揚(yáng)會繼續(xù)推動(dòng)這項(xiàng)高端技術(shù)，帶動(dòng)高效的創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)!

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匯聚制藥研發(fā)專家 賦能新藥研發(fā)創(chuàng)新最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化應(yīng)用一致性評價(jià)丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠家。

近年人工智能的應(yīng)用已經(jīng)逐漸走進(jìn)大眾的視野，而在科研領(lǐng)域，基于機(jī)器學(xué)習(xí)的人工智能系統(tǒng)也早已被世界知名的科研機(jī)構(gòu)用于協(xié)助科學(xué)家完成一項(xiàng)又一項(xiàng)艱深的研究，科研模式的變革早已啟動(dòng)。

AI + 自動(dòng)化技術(shù)，深受世界知名科研公司青睞

隨機(jī)森林算法 – 普林斯頓大學(xué) x 默克

早在 2018 年，普林斯頓大學(xué)的 Abigail Doyle 教授就與美國默克 (Merck) 的 Spencer Dreher 博士等合作，以機(jī)器學(xué)習(xí)算法 —— 隨機(jī)森林算法 (Random Forest Algorithm)，加上通過高通量實(shí)驗(yàn)獲得的過千項(xiàng)數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，準(zhǔn)確預(yù)測了多維變量的 Buchwald-Hartwig 偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率。Buchwald-Hartwig 反應(yīng)在藥物合成中具有廣泛的價(jià)值，然而，將這一反應(yīng)應(yīng)用于復(fù)雜的藥物大分子仍然具有挑戰(zhàn)性，關(guān)鍵在于當(dāng)中的五元雜環(huán)化合物，如異惡唑這些雜環(huán)具有類似藥物的特性，但合成并不容易，因此研究團(tuán)隊(duì)此次對 Buchwald-Hartwig 偶聯(lián)反應(yīng)的研究別具意義。

由于反應(yīng)物的稀缺，以及化學(xué)結(jié)構(gòu)和反應(yīng)的多維性，過往很難產(chǎn)生足夠的數(shù)據(jù)或從數(shù)據(jù)庫中獲得足夠完整和一致的數(shù)據(jù)來進(jìn)行人工智能的算法訓(xùn)練。隨著研究維度的加深，要取得有意義的數(shù)據(jù)便愈加艱難，而在本次的研究當(dāng)中，十分關(guān)鍵的是研究人員利用了默克公司較早前建立的高通量反應(yīng)篩選平臺，該高通量實(shí)驗(yàn)平臺可以在一天內(nèi)進(jìn)行超過 1500 個(gè)反應(yīng)，每個(gè)反應(yīng)只需用 0.02 毫克的材料，為研究提供了大量完整及準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

Mobile Robotic Chemist – 利物浦大學(xué)

除了普林斯頓大學(xué)與默克公司合作的研究外，在 2020 年登上 《Nature》 封面的利物浦大學(xué)自主研發(fā)的 AI 化學(xué)家 (Mobile Robotic Chemist)，利用實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化和人工智能的系統(tǒng)，8 天完成 688 次實(shí)驗(yàn)，一周時(shí)間研究了 1000 種催化配方，并發(fā)現(xiàn)了一種新的催化劑。

自動(dòng)化合成平臺 – 麻省理工學(xué)院

無獨(dú)有偶，登上 《Science》 的美國麻省理工學(xué)院 (MIT) 研究人員也開發(fā)了一種結(jié)合 AI 設(shè)計(jì)合成路線和機(jī)器人執(zhí)行的自動(dòng)化合成平臺。

實(shí)驗(yàn)中，利用數(shù)據(jù)庫中的反應(yīng)訓(xùn)練了人工智能算法，為指定分子提出合成路線，包括反應(yīng)條件，并根據(jù)步驟數(shù)量和預(yù)測產(chǎn)量來評估哪條路徑是最佳。

同時(shí)，MIT 研究人員在新開發(fā)的系統(tǒng)上結(jié)合了三個(gè)主要步驟：首先，由人工智能指導(dǎo)的軟件提出了合成分子的途徑，然后專家化學(xué)家審查這條路線并將其細(xì)化為化學(xué) “配方”，最后將配方發(fā)送到機(jī)器人平臺，自動(dòng)組裝硬件并執(zhí)行反應(yīng)構(gòu)建分子。

此外，該系統(tǒng)擁有一個(gè)靈活的機(jī)器人手臂，能夠執(zhí)行所有合成操作流程，實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化合成，并成功用于 15 個(gè)化學(xué)小分子藥物的合成路線設(shè)計(jì)和自動(dòng)化合成。

RoboRXN – IBM

IBM 研究中心也與實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化的專業(yè)品牌 Chemspeed 合作，建立了以 AI 驅(qū)動(dòng)的 RoboRXN 化學(xué)實(shí)驗(yàn)室。這一實(shí)驗(yàn)室融合了云技術(shù)、AI 和自動(dòng)化高通量實(shí)驗(yàn)工作站，改變了化學(xué)家的工作方式，極大地加速了研發(fā)效率。

以上的研究都說明了人工智能技術(shù)在科學(xué)研究領(lǐng)域的巨大潛力，但是縱觀所有的人工智能在化學(xué)研究上的應(yīng)用案例，無一例外的都離不開自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)技術(shù)。作為 “硬件設(shè)施”，自動(dòng)化技術(shù)執(zhí)行 AI  (“軟件”) 提供的最優(yōu)化實(shí)驗(yàn)方案，并提供大量的完整且準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。作為 “軟件設(shè)施”，人工智能系統(tǒng)可以利用這些數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練及演算，快速預(yù)測研究結(jié)果，并完成實(shí)驗(yàn)的迭代并優(yōu)化過程，幫助科學(xué)家快速找到有價(jià)值的研究方向，減少大量的實(shí)驗(yàn)時(shí)間和研究成本?？蒲械淖兏镆讶粏?dòng)，未來，人工智能的技術(shù)必然將更廣泛應(yīng)用在科學(xué)研究領(lǐng)域，推動(dòng)科學(xué)的進(jìn)步。

想構(gòu)建可結(jié)合人工智能的實(shí)驗(yàn)室？歡迎聯(lián)系力揚(yáng)，我們會為你提供前沿的實(shí)驗(yàn)室解決方案。

_{參考資料:}

_{Ahneman DT, Estrada JG, Lin S, Dreher SD, Doyle AG. Predicting reaction performance in C-N cross-coupling using machine learning. Science. 2018 Apr 13;360(6385):186-190.}

_{Buitrago Santanilla A, Regalado EL, Pereira T, Shevlin M, Bateman K, Campeau LC, Schneeweis J, Berritt S, Shi ZC, Nantermet P, Liu Y, Helmy R, Welch CJ, Vachal P, Davies IW, Cernak T, Dreher SD. Organic chemistry. Nanomole-scale high-throughput chemistry for the synthesis of complex molecules. Science. 2015 Jan 2;347(6217):49-53.}

_{http://www.vastprotech.com/news_detail/id/142.html}

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原料藥在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中各個(gè)環(huán)節(jié)中都十分關(guān)鍵，尤其在項(xiàng)目進(jìn)入臨床階段后，對原料藥的需求更大。原料藥的生產(chǎn)過程十分復(fù)雜，而且容易受環(huán)境參數(shù)如: 溫度、濕度、壓力等等的影響，有些原材料更有一定危險(xiǎn)性，因此在進(jìn)行原料藥的擴(kuò)大工藝時(shí)，除了要考慮其質(zhì)量、經(jīng)濟(jì)效益外，更要考慮其安全性。通過反應(yīng)篩選進(jìn)行原料藥的工藝開發(fā)，可以尋找最佳的反應(yīng)條件、最佳的催化體系，實(shí)現(xiàn)反應(yīng)選擇性的優(yōu)化，并獲得盡可能低的雜質(zhì)含量目標(biāo)產(chǎn)物。

原料藥
工藝開發(fā) 

為了應(yīng)對以上的挑戰(zhàn)，Procos S.p.A 公司去年年初就正式宣布應(yīng)用 Chemspeed 自動(dòng)研發(fā)系統(tǒng)，作為研發(fā)團(tuán)隊(duì)使用的工具，以優(yōu)化支持 NDA (New Drug Application – 新藥申請) 項(xiàng)目的工作速度。

Procos S.p.A 公司是一家合同開發(fā)機(jī)構(gòu) (CDMO)，從事活性藥物成分 (API)、高級中間體和相關(guān)服務(wù)的開發(fā)、放大和生產(chǎn)。

Procos S.p.A? 公司透露

“借助 Chemspeed 這項(xiàng)先進(jìn)的技術(shù)，將進(jìn)一步提高 API 開發(fā)和提交給相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu) (如 FDA) 的時(shí)間。此外，它還將加快新藥申請的時(shí)間表、增加試驗(yàn)的數(shù)量，以及報(bào)告遵循行業(yè)指南的數(shù)據(jù)，包括 21 CFR 第 11 部分。”

Chemspeed 為 Procos S.p.A 公司定制的自動(dòng)化方案 – ?Chemspeed Autoplant Prores 系統(tǒng)。它擁有 12 個(gè)獨(dú)立的工藝開發(fā)反應(yīng)釜，每個(gè)反應(yīng)釜有獨(dú)立溫控以及攪拌速度等單獨(dú)條件的控制，反應(yīng)釜可以耐 100bar 的壓力，最高使用溫度為 250℃。在如此高水平的自動(dòng)化技術(shù)協(xié)助下，催化系統(tǒng)篩選、溫度、壓力和反應(yīng)量或優(yōu)化設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)幾天就能完成，亦可進(jìn)行重復(fù)實(shí)驗(yàn)來評估實(shí)驗(yàn)的可變性。

應(yīng)用與效益

1. 高通量反應(yīng)篩選

Procos 使用 Chemspeed Autoplant Prores 系統(tǒng)進(jìn)行了一個(gè)高通量反應(yīng)篩選的 DoE，研究了不同變量對一個(gè)對映選擇性 SN2 反應(yīng)結(jié)果的影響，即通過 D-Optimal Design，同時(shí)研究三個(gè)多層次的定性變量 ＋ 一個(gè)定量變量，從而在 250 多個(gè)可能組合中選擇了 40 個(gè)實(shí)驗(yàn) (+8 個(gè)重復(fù)) 進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

?

篩選結(jié)果

對映體過量最有影響的因素為: 化合物 A、4 號堿、2 號溶劑、較低的反應(yīng)溫度值。

2. 對映選擇性氫化反應(yīng)

Procos 公司進(jìn)行了另一個(gè)對映選擇性氫化反應(yīng)的研究，通過面中心復(fù)合設(shè)計(jì) (Face Centered Central Composite Design) 在 3 級 4 個(gè)變量 ＋ 3 個(gè)中心點(diǎn)規(guī)劃一組 27 個(gè)反應(yīng)，對對映體過量成功進(jìn)行了優(yōu)化。

以上 Procos 的實(shí)驗(yàn)過程都在 Chemspeed 自動(dòng)化研發(fā)平臺上進(jìn)行，所有的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)都被完整記錄，包括：溫度、壓力、配料率、攪拌時(shí)間、轉(zhuǎn)速等等，可用于進(jìn)一步的評估及溯源。

與傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)方法相比，應(yīng)用自動(dòng)化研發(fā)系統(tǒng)使研究人員能夠在更短時(shí)間內(nèi)完成化學(xué)工藝的研究，完成工藝優(yōu)化，大大提升其產(chǎn)出率。同時(shí)，全流程的自動(dòng)化亦很大程度上降低了處理化學(xué)成份時(shí)對科研人員的危害。

參考資料：

1. PROCOS S.p.A, Feb 1 2022, PROCOS SPA Announces the Launch of CHEMSPEED Automation Technology (Press Release),?www.procos.it.

2.?Mr. Simone Manzini,?Mr. Paolo Paissoni (2022),?A modern tool to accelerate Process Development to match the customer’s timeline, PROCOS R&D Lab Automation, www.procos.it.

拆解 Procos 加速 API 工藝開發(fā)的秘笈最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化應(yīng)用一致性評價(jià)丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠家。

在化學(xué)研究當(dāng)中，研究人員能完成的實(shí)驗(yàn)愈多，愈能增加發(fā)現(xiàn)新型反應(yīng)的機(jī)會。高通量反應(yīng)篩選可以對大量的反應(yīng)條件進(jìn)行快速的研究，從眾多的反應(yīng)條件中篩選出最優(yōu)的組合，而且通過將反應(yīng)規(guī)模最小化，以減少高價(jià)值中間體的消耗，是合成方法開發(fā)很重要的部分。

然而，當(dāng)反應(yīng)規(guī)模小至納摩爾級別時(shí)，如何有效地準(zhǔn)確分配各種毫克級或亞毫克級的固體化學(xué)試劑就成為關(guān)鍵。由于缺乏合適的技術(shù)來有效處理反應(yīng)小型化，高通量反應(yīng)篩選的研究一直受到阻礙。

針對這個(gè)難題，制藥企業(yè)艾伯維 (AbbVie) 公司及其高通量化學(xué)組研究團(tuán)隊(duì)，較早前在 Angew. Chem. Int. Ed. 發(fā)表了一篇文章，創(chuàng)造性地發(fā)明了?ChemBeads (化學(xué)玻璃珠) 技術(shù)，解決在微量反應(yīng)規(guī)模下的高通量反應(yīng)條件篩選問題。再配合自動(dòng)化的研發(fā)平臺，加速完成高通量反應(yīng)條件篩選，這種推陳出新的想法解決了微量固體試劑加樣的問題，同時(shí)亦大大提升實(shí)驗(yàn)的成功率，研究人員可以更高效地篩選最優(yōu)的反應(yīng)條件。

ChemBeads (化學(xué)玻璃珠) 技術(shù)的誕生

在藥物開發(fā)的過程中，AbbVie 研究團(tuán)隊(duì)要從數(shù)千個(gè)合成的化學(xué)分子中篩選出合適的候選分子再進(jìn)行研究，更要面對在亞毫克規(guī)模下準(zhǔn)備數(shù)百個(gè)固體樣品，因此必須從這些瓶頸中找出新突破，以克服微量固體化學(xué)試劑精確稱量及分配的問題。

研究人員借鑒了制藥行業(yè)常用的干粉涂層技術(shù)，將小的粒子與較大的主粒子 (10 – 100 倍) 混合，并施加機(jī)械外力強(qiáng)化混合效果，最終使小粒子通過分子間作用力粘附在大主粒子表面。

在評估了幾種材料后，研究人員最后因玻璃珠具有好的流動(dòng)性、化學(xué)惰性，以及規(guī)則圓形的光滑表面等優(yōu)點(diǎn)，有利試劑分布均勻，所以選用了玻璃珠作為載體，負(fù)載不同的固體試劑。

研究人員更通過超聲處理將玻璃珠與固體試劑混合，這些攜帶試劑的玻璃珠 (ChemBeads) 直徑約 250 微米，化學(xué)試劑僅占其質(zhì)量的 1% – 20%，通過玻璃珠放大試劑的體積，利于日常稱量操作，重量能較準(zhǔn)確地控制，可用于分配極微量的試劑，誤差可以控制在 ±10% 以內(nèi)，足夠應(yīng)付篩選反應(yīng)實(shí)驗(yàn)。同時(shí)，測試證明玻璃珠可負(fù)載超過 300 種不同固體試劑，當(dāng)中包括對空氣或水分敏感的化學(xué)試劑。在穩(wěn)定性方面，更可保持穩(wěn)定 18 個(gè)月以上。?

配合自動(dòng)化分配技術(shù)
2 - 3 天即有篩選結(jié)果

據(jù) AbbVie 研發(fā)團(tuán)隊(duì)成員之一 Noah P. Tu 先生表示:

” 到現(xiàn)在為止，我們已經(jīng)用這種干粉涂層技術(shù)制造了 450 多種不同的化學(xué)玻璃珠樣品，所有玻璃珠樣品都具有非常好的固體特性，并且可以使用像 Chemspeed 這樣的固體分配機(jī)器人以高精度進(jìn)行分配。通過使用化學(xué)玻璃珠技術(shù)，全自動(dòng)機(jī)器人可以自動(dòng)化制備篩選多孔板，而且是以亞毫克級別分配不同的化學(xué)試劑，在無人值守的情況下，機(jī)器人可以在數(shù)小時(shí)內(nèi)完成試驗(yàn)任務(wù)，甚至在 2 ?– 3 天內(nèi)，我們便可以將篩選結(jié)果反饋給我們的同事。傳統(tǒng)篩選過程通常需要數(shù)周時(shí)間，與之相比，這是非常高效的。”

在 AbbVie 這個(gè)案例中，研究團(tuán)隊(duì)亦將 ChemBeads 應(yīng)用于高通量偶聯(lián)篩選反應(yīng)中，以化學(xué)玻璃珠作為載體，配合自動(dòng)化研發(fā)平臺 – Chemspeed SWAVE 及 Chemspeed ISYNTH，并利用自動(dòng)化固體稱重分配工具 SDU / GDU-Pfd，精準(zhǔn)的將目標(biāo)量的 ChemBeads 轉(zhuǎn)移到目標(biāo)反應(yīng)小瓶中，以制備篩選反應(yīng)套件。在無人值守的條件下， Chemspeed 自動(dòng)化研發(fā)平臺在 1 小時(shí)內(nèi)即完成了 Suzuki-Miyaura 和 C-N 偶聯(lián)兩個(gè)篩選反應(yīng)套件，其中 Suzuki-Miyaura 包含 55 個(gè)篩選條件，68 個(gè)C-N 偶聯(lián)篩選條件。后續(xù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，使用和 ChemBeads 技術(shù)制備的篩選反應(yīng)套件，找到高度可行的反應(yīng)條件的成功率為 85%。

參考資料：

1. Noah P. Tu, Amanda W. Dombrowski, Gashaw M. Goshu, Anil Vasudevan, Stevan W. Djuric, and Ying Wang, High‐Throughput Reaction Screening with Nanomoles of Solid Reagents Coated on Glass Bead, oah P. Tu, Amanda W. Dombrowski, Gashaw M. Goshu, Anil Vasudevan, Stevan W. Djuric, and Ying WangAngew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 7987-7991, DOI: 10.1002/anie.201900536.

http://dx.doi.org/10.1002/anie.201900536

2. M. Cynthia Martin, Gashaw M. Goshu, Jeffery R. Hartnell, Collin D. Morris, Ying Wang and Noah, Versatile Methods to Dispense Sub-Milligram Quantities of Solids using Chemical Coated Beads for High-Throughput Experimentation, P. Tu, Organic. Process Research &.Development 2019, 23, 9, 1900–1907.

微小的玻璃珠竟在化學(xué)合成有如此威力!最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化應(yīng)用一致性評價(jià)丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠家。

十四五醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指導(dǎo)思想首次指出，全面提高醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈現(xiàn)代化水平，實(shí)現(xiàn)供應(yīng)鏈穩(wěn)定可控，加快創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展轉(zhuǎn)型。配合各地方政府相繼出臺相關(guān)利好政策，使實(shí)驗(yàn)室智能化與自動(dòng)化趨勢勢不可擋。新藥研發(fā)憑著這個(gè)優(yōu)勢，也將加快以高端技術(shù)推動(dòng)行業(yè)發(fā)展的步伐。

制藥公司研發(fā)投入高早已是公認(rèn)的事實(shí)，其原因主要在于新藥研發(fā)耗時(shí)長、成本高、成功率低。一般來說，新藥開發(fā)的整個(gè)過程大約需要 10 年以上的時(shí)間，其中不可不提是樣品制備這個(gè)環(huán)節(jié), 因?yàn)槊看螌?shí)際實(shí)驗(yàn)的第一步，總是以樣品稱量、試劑投料等樣本制備過程開始，粗略統(tǒng)計(jì)樣品制備過程約占整個(gè)研發(fā)周期的 1/5，某些特殊項(xiàng)目，該數(shù)值甚至可以達(dá)到 1/3。

而且樣品制備過程中涉及大量繁瑣的操作和重復(fù)的步驟，極容易帶入人為誤差，而且多數(shù)情況下操作人員并不自知誤差的引入，由此造成的無效實(shí)驗(yàn)甚至是失敗實(shí)驗(yàn)不勝枚舉。

目前來看，自動(dòng)化過程是打破樣品制備瓶頸的最好解決方案。首先，自動(dòng)化樣品制備可以將研發(fā)人員從重復(fù)性的勞動(dòng)中解放出來，將更多的精力集中到方案設(shè)計(jì)、結(jié)果分析等研發(fā)的本質(zhì)工作上；另一方面，自動(dòng)化過程可以從根本上解決人為誤差的問題，數(shù)據(jù)絕對客觀可信，而且可以數(shù)據(jù)溯源。

近年來，自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)技術(shù)日益成熟，越來越多的藥企愿意投放資源在自動(dòng)化及智能化解決方案上，以高效的精準(zhǔn)加樣設(shè)備來加快新藥研發(fā)的步伐。

市場中眾多的自動(dòng)化解決方案中，瑞士的 Chemspeed 自動(dòng)化加樣技術(shù)，對傳統(tǒng)的稱量加樣方式進(jìn)行了顛覆性的變革，將傳統(tǒng)的加樣效率提高了十倍以上，贏得了如諾華、默克、拜爾、阿斯利康等知名藥企的青睞，并廣受贊譽(yù)【1】，成為其樣品制備主要方案。

此外，Chemspeed 的自動(dòng)化解決方案也廣泛應(yīng)用于學(xué)術(shù)研究領(lǐng)域，如 2021 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者 David MacMillan，早在十幾年前，Chemspeed 就與其建立了合作關(guān)系，其早在 2011 年在 Science 上發(fā)表高通量光催化的研究論文中就曾使用 Chemspeed 的自動(dòng)加樣方案【2】，幫助其提高實(shí)驗(yàn)效率。

Chemspeed 獨(dú)家專利的組件?—?頂置式稱重分配工具 (GDU) 顛覆傳統(tǒng)的稱量分配模式，創(chuàng)造性的使用邊稱重邊加樣的方式，對低粘度液體、高粘度液體、微量液體、大量固體、微量固體等進(jìn)行自動(dòng)化分配，完美解決現(xiàn)有樣品制備中的瓶頸問題。自動(dòng)加樣技術(shù)不僅將技術(shù)人員從重復(fù)性操作中解放出來，更重要的是避免了人為誤差的發(fā)生，極大地提高了實(shí)驗(yàn)的重復(fù)性和可靠性，讓新藥開發(fā)速度和質(zhì)量邁上更高的臺階。

【1】部分用戶對 Chemspeed 自動(dòng)化加樣技術(shù)的評價(jià)

"... best solid dispensing technology ...”

--- Bayer CropScience

“… the only fully integrated and automated workstation for reaction preparation, synthesis (ambient pressure, pressure up to 100bar), work up, purification, analysis, and output to storage vials / plates.”

--- Bayer AG, Research & Development, Pharmaceuticals

“… the only true liquid phase and solid phase workstation …”

--- Abbott

"Chemspeed's robotic platform - CATSCREEN 96 - did pay off itself within 6 months! We do screens with wider parameter space, greater control and better quality than if we would outsource the work to several companies."

--- AstraZeneca

【2】David W. C. MacMillan,?et al.? Science,?2011, 334, 1114.

“By using a high-throughput, automated workflow and evaluating a large number of random reactions, we have discovered a photoredox-catalyzed C–H arylation reaction for the construction of benzylic amines, an important structural motif within pharmaceutical compounds that is not readily accessed via simple substrates.”

--- David W. C. MacMillan

迎合市場 , 推出新一代全自動(dòng)固體粉末加樣解決方案

功能強(qiáng)，體積小，加樣沒煩惱

結(jié)合以上 Chemspeed 獨(dú)有的頂置式稱重分配工具 (GDU)，首度推出緊湊型的自動(dòng)化固體粉末加樣方案 — Chemspeed Crystal Powderdose 和 Crystal Swile。兩者分別是針對固體及精細(xì)粉末而設(shè)，擁有極高精準(zhǔn)度 (0.01mg)。Crystal Swile 擁有 5 個(gè)原料瓶，加樣范圍在 0.1 – 0.5mg，而 Crystal Powderdose 則擁有 7 個(gè)樣品儲存罐，加樣范圍在 1mg -20g 之間。

機(jī)身輕巧的 Crystal 系列，體積尺寸約為 45cm (長) x 54cm (寬) x 92cm (高)，可同時(shí)將天平、機(jī)械臂、樣品儲存罐、多孔板和多規(guī)格小瓶放置架等集成在一個(gè)小巧平臺，進(jìn)一步節(jié)省實(shí)驗(yàn)室空間。

管理信息更輕易 邁向智能化操作

Chemspeed Crystal 的軟件系統(tǒng)支持離線樣品制備任務(wù)，可實(shí)現(xiàn)無人值守，并能夠快速執(zhí)行、監(jiān)控、自動(dòng)記錄數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)信息化管理，為未來智能化操作做好準(zhǔn)備。對于實(shí)驗(yàn)人員來說，擁有這樣的高科技，是令人驚喜的福利。

在政策利好的大背景下，中國制藥企業(yè)正處在蓬勃發(fā)展的關(guān)鍵階段，市場應(yīng)用逐漸打開，高端科學(xué)儀器的市場需求逐漸提升。未來，自動(dòng)化及智能化技術(shù)將越來越成為人類的幫手，給研發(fā)人員帶來便捷。Chemspeed Crystal 系列從研發(fā)到質(zhì)控雙重護(hù)航，在實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化領(lǐng)域給客戶帶來全新的升級體驗(yàn)。

力揚(yáng)企業(yè)憑著多年在實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化的經(jīng)驗(yàn)，引入 Chemspeed Crystal 全自動(dòng)固體粉末加樣解決方案，助力國內(nèi)藥企也能搭乘智能化 “快車”，降低新藥研發(fā)環(huán)節(jié)所面對的各種風(fēng)險(xiǎn)，在藥物創(chuàng)新的道路上一路前行。

群組討論來啦!

面對新藥研發(fā)，市場上提供多元化的加樣技術(shù)，更有不同組合的反應(yīng)器以優(yōu)化合成篩選，想深入了解更多最新資訊?

6 月 29 日力揚(yáng)將在【力揚(yáng)藥研新資訊交流群】開展群組討論活動(dòng)，主要圍繞藥物研發(fā)里加樣的難點(diǎn)問題，并分享最新的應(yīng)對技術(shù)。干貨滿滿，不容錯(cuò)過！

感興趣的伙伴可以掃描下方二維碼添加小助手微信，小助手會邀請大家進(jìn)群參與討論。

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